781.裂（2/4）
进展相关。
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?此外， 的表达水平随着临床分级和阶段（补充图1–）的提高而逐渐下降(补充图1，）。
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?我们首先将 患者分为级至级和级至级的不同亚组，如补充图2-所示，在相同病理分级下，低表达 的 患者的无进展生存期较高表达 的患者短。相应的，根据多个独立数据集，包括我们的样本(补充图2和)，（补充图2和），-(补充图2和)和- r(补充图2?)，在相同临床阶段的 患者中也有类似的发现。
?综上所述，我们的研究结果表明，低表达 与 患者的早期进展和晚期临床病理特征显著正相关。
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?进一步研究发现，在 患者中， 下调与较短的局部无复发生存期和远处无转移生存期呈正相关(补充图3-)。同样，低表达 的 患者以及 患者(补充图3-)的局部无复发生存期和远处无转移生存期较差(补充图3-)。以上结果说明，低表达促进早期局部复发和多器官远处转移。
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?为了进一步确定 在 细胞局部肺定植和远处转移中的作用，首先在多个不同亚型的 细胞株中检测了 的表达。
?如补充图4和b所示，与非癌永生化肺支气管上皮细胞 b-2b 和正常肺成纤维细胞 -38相比， 细胞中 的 r 和蛋白质水平差异下调。我们进一步构建了 过表达的 -1975(1975)和 -520(520)肺癌细胞，这些细胞表达所有 细胞系中水平最低，并内源性下调 -460(460)和 -1299(1299)细胞 的表达，这两种细胞均表达最高的内源性 水平(补充图4和）。
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?采用小鼠尾静脉模型研究细胞的肺定植和生长能力。如图3-和补充图4，上调 显著抑制 1975 细胞在肺中的肿瘤发生，表现为肺结节的形成减少，每㎡的癌细胞数量减少，累积生存率延长。相反，沉默 对 460 细胞有相反的效果(图3-、和补充图4)。
?值得注意的是， 表达的改变不仅影响大肺结节的形成(在分析的肿瘤切片中定义为&;;;50肿瘤细胞)(图3b)，但也影响小肺结节的形成(在分析的肿瘤切片中定义为5-50个肿瘤细胞)(补充图4)，这支持了 在肿瘤细胞的早期定植和随后的肺内生长中都起着重要作用的观点。
?最后，与实验结束时相比，在注射 稳定过表达的 1975 细胞和下调 460 细胞的小鼠肿瘤组织中，进一步证实了相应的高和低表达水平(补充图4)。
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?然后，采用体内左心室接种小鼠模型检测 对 远处转移能力的影响，将载体/-1975、 过表达 -1975、载体/-460 和 #1/-460 细胞接种到小鼠左心室。
?接种细胞6周后，收集小鼠的胫骨、脑、肝组织，并进行 &;;; 染色处理。如图所示。图3-和补充图4，我们在与载体组相比，过 表达小鼠组中，包括骨、大脑和肝脏等远处器官检测到较少的转移性肿瘤，以及较长的累积存活期延长。
?相比之下，沉默可显著增强骨、脑和肝脏转移瘤的形成，并缩短生存期(图3-和补充图4)。
?因此，这些结果表明，低表达 的 细胞具有更强的局部定植和生长能力，以及更强的远处转移能力。
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?我们利用-8、集落形成和连接素凋亡进一步研究了 在 中的生物学功能，发现在正常培养条件下， 对 细胞的增殖和凋亡能力没有显著影响(补充图5–)。
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